Il y a quinze ans la ville de Raccoon City a été détruite par un missile nucléaire, tiré par l'armée américaine sur ordre du président des Etats-Unis. Et ce afin d'enrayer la propagation du virus-T. Cet événément n'a jamais été rendu public mais l'actuel président des Etats-Unis, Adam Benford, compte le faire lorsqu'une attaque bioterroriste le visant a lieu. Transformé, il est confronté à sa propre équipe de protection : Leon S. Kennedy et sa partenaire Helena Harper. Poursuivis pour l'assassinat du président, ces derniers feintent leur propre mort et partent alors en croisade contre les auteurs de cette attaque. À l'autre bout du monde, à Lanshiang en Chine, Chris Redfield et son coéquipier Piers Nivans sont confrontés à une attaque bioterroriste de grande ampleur. Membres de la BSAA(Bioterrorism Security Assessment Alliance), les deux agents vont tenter de maîtriser la situation et de faire revenir l'espoir. Ils finiront par croiser le chemin de Leon et Helena, ainsi que celui de Jake Muller et Sherry Birkin, envoyés dans la république Edonie en Europe de l'Est.