Dans cette nouvelle aventure, Nathan Drake et son acolyte Victor Sullivan se lancent sur les traces de la cité perdue d'Iram, localisée dans le désert du Rub al-Khali, en Arabie. L'histoire débute dans la ville de Londres, puis se poursuit en France, en Syrie, au Yémen ou encore au beau milieu de l'océan. Durant leur périple, Nathan et Victor auront fort à faire, la redoutable Katherine Marlowe et son bras droit Talbot se dressant sur leur route. Seront-ils les premiers à découvrir la fameuse Atlantide des sables ?