À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade, le chasseur de vampire hybride, est devenu l'ennemi public no 1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires. Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler, son mentor, est tué et Blade, alors désemparé, se laisse arrêter. Aux prises de policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par Abigail Whistler, la fille d'Abraham, et Hannibal King, deux chasseurs de vampires humains qui comptent l'utiliser pour vaincre Dracula, dit « Drake », libéré lui aussi, par des vampires.