Fallout 3 prend place en l’an 2277, 30 ans après l’histoire de Fallout 2 et 200 ans après qu'une guerre nucléaire sino-américaine a dévasté le monde. Le théâtre du jeu se situe aux États-Unis, dans les alentours de Washington (alors que les deux premiers opus se déroulaient en Californie). Le personnage du joueur est un membre de l’abri 101, un abri anti-atomique servant les habitants de l'ancienne capitale. Au début du jeu, son père disparaît dans de mystérieuses circonstances ; le superviseur de l’abri devient suspicieux quant aux motivations du personnage et ordonne sa mise à mort, le forçant à s’échapper dans la capitale dévastée à la recherche de son père.