Le joueur incarne un jeune Initié de la Confrérie de l'Acier, à qui l'on confie la mission de retrouver une caravane disparue de Paladins de la Confrérie. Le joueur devra se rendre dans la petite ville de Carbon, puis à Los et enfin dans l'Abri privé de Vault-Tec pour retrouver les Paladins disparus. L'initié devra par ailleurs déjouer les plans d'une division de l'armée des mutants qui a pour but de s'emparer de l'antidote contre la stérilité (détenu dans l'abri privé de Vault-Tec), ce qui leur permettrait de se reproduire et d'étendre leur domination sur la Terre entière.