Jesse Custer est prêtre malgré lui d'une petite ville du Texas. Cette dernière est habitée par une mystérieuse entité qui donne le pouvoir à Jesse, de plier les gens à sa volonté. Jesse décide donc, avec sa petite amie un jour sur deux, Tullip et un vampire irlandais nommé Cassidy, de se lancer dans une quête pour littéralement trouver Dieu.