À la suite des précédents évènements, l'humanité vacille après qu'Alice a été trahie par Albert Wesker à Washington D.C.. En tant que dernière survivante de ce qui devrait être le dernier rempart de l'humanité face aux hordes de zombies, Alice doit retourner là où le cauchemar a commencé, à Raccoon City, où Umbrella Corporation rassemble ses forces pour un dernier assaut sur les derniers survivants de l'Apocalypse.

Dans une course contre la montre, Alice joint ses forces à d'anciens amis et à un allié inattendu pour une bataille contre les hordes de zombies et les monstres mutants. Entre la perte de ses pouvoirs et les attaques d'Umbrella, ce sera l'aventure la plus difficile d'Alice tandis qu'elle se bat pour sauver l'Humanité, à un souffle de l'oubli.